Dans les processus aseptiques, pouvoir tester l’intégrité des filtres de grade stérilisant, qu’ils soient hydrophiles ou hydrophobes, est capital. En effet, la moindre défaillance, si elle n’est pas détectée, peut compromettre la stérilité du produit pharmaceutique final, avec à la clef des conséquences sur les plans réglementaire et économique. Comment tester l’intégrité des filtres ? Quels dispositifs mettre en œuvre ?

Pourquoi tester l’intégrité des filtres ?

Tester les filtres stérilisants avant utilisation permet de s’assurer de leur intégrité avant la filtration d'un lot, pour installer d’éventuels filtres initialement défectueux. Vérifier leur état après utilisation permet de s'assurer que leur intégrité n'a pas été altérée lors de la filtration. Dans ce dernier cas, la détection d'un filtre défectueux alertera les opérateurs immédiatement après le traitement du lot pharmaceutique ; ils pourront procéder à un nouveau traitement après avoir remplacé le filtre.

Les ingénieurs en procédés pharmaceutiques cherchent à mettre en place des tests d'intégrité non destructifs des filtres de stérilisation. Si les tests doivent être réalisés en ligne, la procédure est encore plus exigeante : les équipements de tests doivent satisfaire aux conditions d’asepsie qui règnent sur la zone et être facilement déplaçables d'une zone de filtration à une autre.

Les filtres stérilisants sont nombreux sur une chaîne de production pharmaceutique. Il peut s’agir de filtres destinés à garantir la stérilité d’un produit lors de sa production -que ce soit au niveau des composants du produit lors de leur adjonction, de gaz injectés ou encore d’évents de cuves ou de containers utilisés pour le stockage, le transport ou le conditionnement final.  Il faut donc en outre que la durée nécessaire à la réalisation d’un test soit la plus réduite possible, pour limiter l’impact sur la production.

A noter que ces tests d’intégrité physique doivent être corrélés au test de challenge bactérien pour que le filtre, intègre, soit bien considéré comme stérilisant.

Pour en savoir plus sur la filtration stérilisante et le challenge bactérien

 

Comment tester l'intégrité d'un filtre ?

Il existe 3 grandes familles de mesures non destructives permettant de tester l’intégrité d’un filtre : 

• test du point de bulle (BPT, Bulle point test), 
• test de diffusion (DFT, Diffusion flow test)
• test d’intrusion d’eau (WIT, Water intrusion test)

Pour les filtres hydrophiles, les tests de point de bulle et de diffusion sont les plus utilisés, avec les tests de maintien en pression et chute de pression comme variantes.

Pour les filtres à membranes hydrophobes, on procèdera généralement au test d’intrusion d’eau.

 

Test de point de bulle

Le test d’intégrité non destructif le plus fréquemment utilisé est celui du point de bulle, ou point de bouillonnement. Il repose sur le fait que, dans un filtre, une partie du liquide est retenue dans les pores par la tension de surface et les forces capillaires. Lorsqu’on met le filtre sous pression, il arrive un moment où la pression est suffisamment élevée pour chasser complètement le liquide piégé et libérer totalement le passage dans l’air dans le filtre. Un flux régulier de bulles est observé en sortie. La pression à laquelle on peut observer ce flux constant est alors appelée point de bulle. Elle dépend du diamètre des pores. Le test d'intégrité permet ainsi de détecter les défauts mineurs du filtre et les pores non dimensionnés.

En pratique, pour réaliser un test d’intégrité, on mouille le filtre avec le liquide de test approprié (eau pour les membranes hydrophiles ou mélange alcool/eau pour les membranes hydrophobes). Puis on met le système sous pression, jusqu’à atteindre 80 % de valeur de la pression de point de bulle indiquée par le fabricant. On observera une valeur de point de bulle inférieure à la spécification du constructeur si le filtre est non conforme ou endommagé.

 

Test de diffusion

Lorsque la pression est inférieure à celle du point de bulle, les molécules de gaz se déplacent à travers les pores remplis d'eau d'une membrane mouillée, suivant la loi de la diffusion (loi de Fick). Celle-ci stipule que, pour un filtre donné, le débit de diffusion proportionnel à la pression appliquée et à la surface totale du filtre.

Pour tester l'intégrité du filtre, on mesure donc le débit de gaz diffusant à travers la membrane du filtre, à une pression d'environ 80 % de celle du point de bulle attendu. Un débit de diffusion supérieur à la spécification indiquera que le filtre est endommagé.

 

Test de maintien en pression

Également appelé test de chute de pression, il a l’avantage de ne présenter aucun risque pour la partie aval de l’installation. En contrepartie, pour mesurer les variations de pression générées par la diffusion du gaz sur le média, il nécessite de connaitre le volume amont en plus du débit de diffusion.

 

Test d’intrusion d’eau

Pour ce dernier test, on met en contact la face amont du filtre avec de l’eau ultra-pure, avant de mettre le filtre sous pression avec de l'air comprimé ou de l'azote. Il permet de ne pas avoir recours à l'utilisation de solvants tels que l'isopropanol pour les filtres stérilisants hydrophobes. Pour ce test, particulièrement sensible aux conditions opératoires, on mesure le débit volumétrique de l'eau qui pénètre dans la membrane hydrophobe. Ainsi, on choisit une pression d'essai de telle sorte que l'eau pénètre à la surface de la membrane filtrante sans pouvoir l’imbiber totalement. La pression à laquelle l'eau passera à travers les pores d'un filtre hydrophobe est inversement proportionnelle à la taille du pore. 

 

Les testeurs portatifs, une solution clef en main

L’équipement de test d'intégrité doit être conforme à la norme 21 CFR partie 11 pour les tests dans un environnement Pharmaceutique. Il existe des équipements portables et compacts, permettant de réaliser en laboratoire ou in situ des tests de point de bulle, de débit de diffusion ainsi que des tests d'intrusion d'eau.

Les plus légers peuvent peser moins de 10 kg.

 

Ils permettent de tester les filtres à membrane hydrophiles comme hydrophobes, mais aussi les cartouches et capsules filtrantes. Une mesure par débit massique permet de s’affranchir des variations de température et de pression.

Faciles d’utilisation, ils peuvent être déployés en zones stériles (corps en inox).